STAT调控肿瘤能量代谢
转自:药渡
肿瘤发生过程中伴随着各层面的代谢重塑,通过生物能量途径,肿瘤细胞能够获取维持自身发展的基础条件。
(相关资料图)
信号转导及转录激活因子(STAT)调控靶基因转录,能够响应各类细胞因子信号,参与调节肿瘤细胞的能量代谢过程,调节肿瘤进展、治疗耐药。
能量代谢
糖酵解
Warburg效应是肿瘤细胞的糖代谢特征,是在有氧环境下进行糖酵解。STAT信号通过上调MYC、HIF基因的表达,驱动肿瘤细胞发生有氧糖酵解。
STAT3、STAT5是促进有氧糖酵解的主要信号。
STAT3
STAT3调控的糖酵解相关基因的转录:
PKM(编码丙酮酸激酶M2/PKM2);
HK2(编码己糖激酶2/HK2);
SLC2A1(编码葡萄糖转运蛋白GLUT1);
SLC2A3(编码GLUT3);ENO1(编码烯醇化酶ENO1)其中PKM2是糖酵解的最后一步,但同时也能充当转录共激活因子来上调糖酵相关基因,如MYC、SLC2A1、LDHA、PDK1、HK1、PKM等基因的表达。
此外PKM2还能够与多种STAT产生互作,参与调节肿瘤进展。
PKM2能够诱导肿瘤细胞中的STAT3发生酪氨酸磷酸化,进一步增加葡萄糖代谢和肿瘤进展。而且激活的PKM2还可以使JAK-STAT3通路介导的肿瘤自噬水平下降。
白血病抑制因子(LIF)-STAT3通路促进肿瘤进展,但STAT3也抑制LIF受体诱导的SLC2A1,从而抑制KRAS突变的胰腺肿瘤和肺癌细胞中的糖酵解。
STAT5
酪氨酸磷酸化的STAT5(pSTAT5)是HIF2α的转录因子,能通过诱导糖酵解上调葡萄糖相关基因代谢。
PKM2中Ser202磷酸化后可以促进其核定位和激活STAT5,加速肿瘤细胞生长。
NatRevCancer.2023Jan3.
氧化磷酸化
线粒体内发生的氧化磷酸化与Warburg效应相反,能够为肿瘤细胞的高速长、增殖提供所需能量。
而STAT除在核内调控代谢外,还会向线粒体易位调节线粒体能量产生。
STAT3
STAT3的Ser727位点磷酸化(STAT3-pSer727)后通过与线粒体电子传递链(ETC)中的GRIM19互作后向线粒体易位,在活化后能够增强ETC复合物的活性、促进线粒体呼吸,增加ATP的合成,减少生ROS、乳酸和耗氧量。
STAT3发生赖氨酸乙酰化后,可以与丙酮酸脱氢酶复合物的E1亚基(PDC-E1,即丙酮酸脱氢酶)结合,通过将丙酮酸转化为乙酰辅酶A连接糖酵解和TCA循环,促进糖酵解转化为氧化磷酸化。
STAT5
PDC-E2(二氢硫酸转乙酰化酶)能够与STAT5核DNA结合位点相互作用,充当pSTAT5的共刺激因子。
而STAT5参与细胞核与线粒体之间的代谢串扰,线粒体内STAT5A会破坏PDC的完整性,并在缺氧条件下抑制其活性,还会在肿瘤细胞刺激下促进氧化磷酸化转化为有氧糖酵解,最终促进肿瘤生长。
NatRevCancer.2023Jan3.
ROS
ROS是氧化磷酸化的重要产物,其生成量增加是肿瘤细胞恶性转化的重要代谢特征,但大量生成的ROS同时也会导致肿瘤细胞死亡,其对肿瘤细胞的双重作用受到STAT调控。
而且STAT在调控ROS的促癌和抑癌过程中,本身也会受到ROS的调节。
(STAT→ROS→STAT)
STAT1
高水平的ROS能够促进JAK2发生磷酸化(pJAK2),通过pJAK2-STAT1信号介导肿瘤细胞的抗凋亡作用。
同时STAT1还参与ROS清除剂NQO1的生成,因此抑制STAT1信号可以减弱NQO1活性,导致ROS水平升高产生,诱导肿瘤细胞死亡。
STAT3
高水平的ROS通过pJAK3-STAT介导肿瘤细胞的抗凋亡作用。
STAT3对谷胱甘肽(GSH)的合成至关重要,阻断STAT3会大幅度降低GSH而增加ROS的水平,导致细胞发生氧化性DNA损伤和死亡。
STAT5
STAT5介导的NOX4转录激活增加ROS的产生,如上面提及,通过pJAK2-STAT1/STAT3/STAT5促进肿瘤进展。
而STAT5信号激活后会减弱ROS清除剂过氧化酶、谷氧还蛋白的氧化防御,这与STAT1信号激活后的效应相反。
NatRevCancer.2023Jan3.
NAD+
NAD+作为氧化还原反应中的辅酶在能量代谢中必不可少,其表达水平会随着人类年龄增长而降低,并与癌症发病率正相关。
STAT3
伴随NAD+水平的降低会诱导IL-6的分泌增加,IL6-STAT3信号可以诱导EMT,维持肿瘤的干细胞特性。
但同时,衰老也是一种肿瘤抑制机制,NAD+水平下降会使肿瘤细胞线粒体产能不足而影响增殖。为了弥补这种改变,STAT3还通过参与氢化物转移复合物的代谢循环催化NADH中H+向NADP+转移,促进NAD+再生。
STAT5
在BRAFv600e突变黑色素瘤细胞中,STAT5诱导NAMPT表达水平升高,增加了NAD+生物合成,最终通过STAT1-INFγ信号促进肿瘤细胞表达PD-L1,使细胞毒性CD8+T细胞功能降低。
NatRevCancer.2023Jan3.
小结
Warburg和氧化磷酸化是两个相互排斥的代谢过程,但STAT能够以直接和间接的方式对二者进行调控,通过增强胞质中糖酵解和线粒体内氧化磷酸化的,维持其存活、增殖、侵袭、转移。
参考资料
LiYJetal.STATproteinsincancer:orchestrationofmetabolism.NatRevCancer.2023Jan3.IgelmannSetal.AhydridetransfercomplexreprogramsNADmetabolismandbypassessenescence.MolCell.2021Sep16;81(18):3848-3865.e19.海量资讯、精准解读,尽在新浪财经APP标签:
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